Dal 1631 con il governo diretto dello Stato Pontificio la fortezza di Francesco di Giorgio Martini venne adattata a carcere nelle cui anguste celle, adibite in precedenza ad alloggi militari, furono imprigionati patrioti risorgimentali (tra i quali il più celebre fu Felice Orsini) e personaggi di spicco negli ambienti massonici come il conte Cagliostro, che dopo varie peripezie nelle varie corti europee, fu condannato dalla Chiesa cattolica al carcere a vita per eresia e rinchiuso nel forte di San Leo. Un racconto macabro riporta che alcuni mercenari, in seguito, eseguirono la estumulazione per prelevare il cranio e usarlo come coppa per bere il vino.